E' opinione comune degli studiosi far risalire le origini della zecca di Mantova alla metà del XII secolo, e questo nonostante esistano precedenti concessioni imperiali di zecca datate tra il IX e l'XI secolo (di Berengario I nel 894, Lotario II nel 945, Ottone III nel 997, Corrado II nel 1037, Enrico III nel 1045, Enrico IV nel 1091). La mancanza in questo periodo di effettive monete circolanti attribuibili a Mantova fa però ritenere che queste concessioni non siano mai state sfruttate. La successiva concessione è datata 1160, a nome di Federico I, data in cui la zecca era sicuramente già operante (il primo documento conosciuto a citare una moneta mantovana è del 1153), per cui può essere considerata la conferma a un privilegio finalmente sfruttato. I privilegi sulla battitura delle monete erano concesse ai vescovi, per questo si parla di monetazione vescovile per tutto il periodo precedente all'avvento dei Gonzaga. Il Bignotti (La zecca di Mantova e Casale, 1984) suddivide questo periodo in due fasi, a seconda della presenza o meno di simboli vescovili. Studi piú recenti in realtà tendono ad assegnare alla signoria bonacolsiana i diritti sulle monete battute tra il 1276 e il 1328.

Il sistema monetario mantovano fu allineato a quello milanese tra il 1150 e il 1257, anno in cui venne operata una riforma monetaria, adeguandosi al sistema veneziano. Sotto la signoria dei Bonacolsi (1276-1328) il sistema monetario venne allineato a quello veronese, sistema che venne mantenuto anche dopo il 1328, anno della congiura contro i Bonacolsi e della salita al potere di Luigi Gonzaga, I Capitano del Popolo.

Sotto la signoria gonzaghesca la monetazione iniziò ben presto ad avere vita propria. A partire dalla monetazione di Ludovico I (XIV secolo) si iniziò a segnare il nome del signore sulle monete; il suo omonimo Ludovico II, nel XV secolo, fu invece il primo (e tra i primi anche in Italia) a vedere il proprio ritratto effigiato sulle monete. E sempre sotto Ludovico II iniziò la serie delle coniazioni auree. Con l'aumentare dell'importanza e del prestigio della casata (che nel '500 raggiunse fasti di livello europeo), anche le monete dovevano testimoniare l'importanza della famiglia. Furono cosí chiamati insigni artisti a modellare i conii delle monete, e si diffuse sempre piú la tendenza alla coniazione di moduli d'oro per ostentazione. Nel 1530 Federico II corona la rincorsa al titolo ducale; pochi anni dopo, nel 1533, sposando Margherita Paleologa, ultima erede diretta dei signori del Monferrato, acquisisce anche il feudo monferrino. D'ora in avanti le coniazioni delle zecca di Mantova saranno affiancate da quelle della zecca di Casale Monferrato.

Nel '600 inizia la decadenza della dinastia; un tempo attori protagonisti dello scenario politico internazionale, i Gonzaga perdono via via peso politico, in un'Italia dove oramai sono le grandi potenze europee a farla da padrone. Malattie e sterilità portano all'estinzione il filone principale della famiglia; già nel 1626 viene convocato a Mantova Carlo Gonzaga-Nevers, discendente del ramo francese della famiglia, fondato nel 1549 da Ludovico (figlio del duca Federico II), che in quell'anno si recò in Francia per raccogliere l'eredità della nonna materna Anna d'Alençon. Sposò poi Enrichetta di Clèves, che gli portò in dote i ducati di Nevers, Rethel e Arches. Il 25 dicembre 1627, Vincenzo II Gonzaga, ultimo erede della dinastia principale ed ormai in punto di morte, assistette alle nozze tra Maria Gonzaga, figlia del defunto duca Francesco IV, e Carlo di Rethel, figlio di Carlo Gonzaga-Nevers, nozze che avrebbero assicurato la continuità del ducato. La successione fu però osteggiata dall'imperatore Ferdinando II d'Asburgo (che spingeva per favorire il ramo cadetto di Guastalla, tradizionalmente fedele all'Impero), che inviò un esercito di lanzichenecchi; questi, dopo un assedio durato quasi un anno, misero a ferro e fuoco Mantova, saccheggiandola brutalmente. Il terribile momento è ben testimoniato dalla monetazione ossidionale del 1630, che per ovvi motivi fu battuta in lega bassa, piombo, ed addirittura in cuoio. Le successive azioni diplomatiche permisero a Carlo I Gonzaga-Nevers, sopravvissuto al figlio Carlo di Rethel, di instaurarsi nel ducato, ma ormai la città era devastata e il territorio spopolato. L'azione di Carlo e della nuora Maria (che resse il governo alla sua morte, nel 1637, in attesa della maggiore età del figlio) permisero di riassestare la situazione. Ma era un fuoco di paglia; gli ultimi due duchi, Carlo II e Ferdinando Carlo, erano deboli, inetti, e piú dediti al vizio e allo sperpero che non al governo. Ferdinando Carlo, che aveva assunto una scellerata politica filofrancese mettendosi contro l'imperatore Leopoldo, accusato di fellonia fuggí da Mantova il 21 gennaio 1707 riparando a Venezia. Un anno dopo il nuovo imperatore Giuseppe I lo dichiarò decaduto, spogliandolo di tutti i suoi possessi. Ferdinando Carlo non ebbe nemmeno il tempo di rendersene conto, in quanto morí a Padova, pochi giorni dopo la decisione imperiale. Mantova tornò quindi sotto il diretto controllo dell'impero.

Gli austriaci continuarono a battere a Mantova (nel frattempo accorpata al ducato di Milano) una monetazione propria, fino all'avvento di Napoleone e alla caduta del Sacro Romano Impero. Le ultime monete battute nella zecca di Mantova sono tutte ossidionali, da quelle dei due assedi del 1796-1799, fino alle ultime, battute nell'assedio del 1848. Dopo di queste la zecca fu definitivamente chiusa.