Francesco II Gonzaga (1466–1519), figlio del marchese di Mantova Federico I Gonzaga e di Margherita di Wittelsbach, sorella del duca di Baviera, divenne marchese dopo la morte del padre (1484), e fino alla propria morte. Il 12 febbraio 1490 sposò Isabella d'Este, figlia di Ercole I d'Este, duca di Ferrara, rinnovando la tradizionale alleanza tra le famiglie dei Gonzaga e degli Estensi. Come nella tradizione della famiglia, Francesco si distinse per l'intensa attività di condotte militari, al soldo della potenza che via via gli offriva i maggiori vantaggi sia in termini economici, che di sicurezza per il proprio marchesato. Alle tradizionali scaramucce tra Milano e Venezia in questo periodo si sostituirono contrasti ben piú grandi, che portarono in gioco grandi potenze come Francia, Spagna e papato. In questo contesto finirono schiacciati stati italiani importanti come quelli di Milano e di Napoli, e Venezia stessa subí un brusco ridimensionamento. Merito di Francesco (in questo costantemente coadiuvato dalla moglie Isabella) fu, grazie alle numerose azioni politiche e diplomatiche, il riuscire a mantenere saldo il suo piccolo ma strategicamente importante stato. Francesco ebbe una carriera di relativo successo come comandante militare, ricoprendo il ruolo di capitano della Repubblica di Venezia, dal 1489 al 1498; partecipò come comandante delle truppe Collegate alla battaglia di Fornovo nel 1495. Al termine di questa battaglia fu unanimemente riconosciuto il suo valore, ma in seguito fu fatto oggetto di una accusa calunniosa, quella di aver favorito la fuga del Re francese Carlo VIII. In seguito si mise al servizio dei rivali della Serenissima, la Lega di Cambrai di Giulio II. In quell'occasione venne catturato dai veneziani, che lo tennero come ostaggio per diversi mesi, durante i quali subí diverse umiliazioni, che lo inimicarono per sempre verso la città lagunare, nonostante in seguito essi tornassero a chiedere il suo comando per il loro esercito. Francesco fu liberato dopo quasi un anno di prigionia, grazie anche all'intervento di Papa Giulio II, ma dovette consegnare come pegno di fedeltà il piccolo figlio Federico, che soggiornò cosí presso la corte papale. Durante le sue assenza, Mantova fu governata dalla moglie Isabella d'Este. Grande amante dell'universo femminile, ebbe una relazione, probabilmente platonica, con Lucrezia Borgia, cognata di sua moglie. Negli ultimi anni di vita l'attività militare si diradò, anche in conseguenza delle frequenti crisi che la sua malattia (la sifilide) gli procurava. In compenso proseguí l'intensa attività diplomatica volta al salvataggio del suo stato, costantemente stretto fra le grandi potenze che si davano battaglia sul suolo italiano all'inizio del XVI secolo. Alla sua morte gli successe il figlio Federico, sotto la reggenza di Isabella.